术前焦虑导致POD的机制
全身炎症反应及神经炎症反应全身炎症被认为是POD的驱动因素［16］。全身炎症状态可能通过破坏血脑屏障、激活小胶质细胞和神经炎症导致谵妄发生，上述途径与术前焦虑状态密切相关。术前焦虑可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，释放大量糖皮质激素，引起手术或损伤后激活的炎症反应级联放大。外周炎性细胞因子迁移到中枢神经系统，并与小胶质细胞相互作用，可导致神经炎症引发POD。余庆等［17］研究表明，在应激条件下，焦虑模型大鼠HPA轴呈高反应性，且与GR介导的轴负反馈调节作用减弱相关。HPA轴对中枢炎症反应具有重要调节作用，持续高水平的糖皮质激素可能会降低HPA轴GR蛋白的表达，使机体HPA轴在应激条件下出现高反应性，促进炎性因子的表达和小胶质细胞的活化， 加重中枢炎症反应。
血液循环中炎性介质的增加与POD的发展密切相关。Liu等［18］研究表明，与非POD患者比较，POD患者血清中TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子的浓度升高更为明显；POD患者术前和术后即刻血浆样本和全血样本中的IL-8浓度更高［19］。术前 MCP-1 浓度升高与POD独立相关［20］。
血脑屏障损害焦虑和抑郁样行为会导致血脑屏障（blood-brain barrier， BBB）功能障碍［21］，BBB损害可能是外周炎症向中枢炎症转化的桥梁，能够促进POD的发生及发展。S100β是一种钙结合蛋白，主要由星形胶质细胞表达，当血脑屏障通透性增加时，血液和脑脊液中的S100β 浓度通常升高，可作为BBB损害的证据。Lopez等［22］研究表明，患者术后血浆S100β 浓度升高与POD独立相关，提示BBB损害参与了POD发生的病理机制。
术后疼痛术前焦虑在术后疼痛发生、发展中的作用逐渐引起研究人员的重视。Yang等［23］通过对术后急性疼痛控制不良的Meta分析表明，术前焦虑症状是术后急性疼痛重要影响因素。术后疼痛为POD的独立危险因素之一，三者的关系密不可分。术前焦虑可使患者对有害刺激敏感，并增加术后急性疼痛。传入疼痛信号参与了外周到大脑的免疫通信，通过神经内分泌途径引发了神经炎症。此外，急性疼痛引发的应激反应也可能导致神经炎症的发展。Koyama等［24］研究表明，对大鼠术后进行局部罗哌卡因浸润或全身吗啡镇痛，可以改善大鼠谵妄样认知障碍。因此，良好的术后急性疼痛管理能降低POD的发生率。
氧化应激氧化应激为体内促氧化作用和抗氧化作用之间不平衡的状态。氧化应激状态下，中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。高浓度的氧化剂会破坏细胞成分，包括蛋白质、脂质和核酸等，使活性氧、活性氮和脂类自由基产生过多，导致氧化损伤。Lopez等［22］研究表明，谵妄可能是氧化损伤诱导的神经损伤的行为表现。氧化应激具有神经毒性作用，可抑制神经元功能，加重神经元损伤。Zhang等［25］研究表明，谵妄易感型小鼠的全身氧化应激增加，表现为ROS水平的上调以及海马中ATP水平的下调；注射具有抑制氧化应激反应的CsA后得到逆转，提示海马的氧化和抗氧化反应失衡可能是导致小鼠谵妄样行为的潜在机制。焦虑与氧化应激密切相关［26］，一方面严重的焦虑状态破坏了机体在应对压力源时保持体内平衡的能力，使反应系统过载，生理活动失调，导致氧化应激；另一方面，氧化应激后大脑中蛋白水解功能障碍和受损氧化蛋白质的积累，又是决定情绪障碍中精神病症状出现和严重程度的因素，氧化应激亦可加重焦虑样行为。因此，有效预防术前焦虑可通过降低氧化应激，减少神经损伤，降低POD发生率。
改善术前焦虑的措施
药物治疗
1.右美托咪定。右美托咪定是临床常用的麻醉药，具有很好的抗焦虑、镇静作用。右美托咪定不仅是一种α2肾上腺素受体激动药，同时也能激活副交感神经系统，通过α7烟碱乙酰胆碱受体发挥抗炎作用，减轻全身炎症反应、降低炎症细胞因子水平，保护血脑屏障的完整性，抑制术后谵妄的发生［27］。右美托咪定的临床应用途径多样，包括口服、经鼻、经直肠、静脉单次、静脉持续输注等。Pan等［28］研究表明，临床应用右美托咪定可有效预防患者POD的发生。
2. 氯胺酮。氯胺酮是一种NMDA受体的拮抗药，常被作为患儿的麻醉前用药。Chen等［29］研究表明，诱导前静脉注射氯胺酮有助于减轻患儿焦虑，增强患儿依从性。近年来，氯胺酮与其他药物的复合应用受到广泛关注。Hollinger等［30］研究表明，术前服用氯胺酮对神经元和星形胶质细胞有一定的保护作用，可能与氯胺酮的NMDA拮抗作用有关。氯胺酮的适用人群有限，在老年患者中单次麻醉剂量的氯胺酮并不能减轻手术后的谵妄症状，反而会升高术后噩梦和幻觉的发生率，对老年患者造成伤害。
3. 抗焦虑药物。术前焦虑可通过过度激活HPA轴引起POD的发生。不同的抗焦虑药，如三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和苯二氮类可以使过度激活的 HPA 轴恢复正常［31］，为谵妄的预防和治疗提供的了新的研究方向。但Marcantonio等[32]研究表明，苯二氮类药物的使用是谵妄的危险因素，术前不适当的使用苯二氮类药物会升高POD的发生率。
非药物治疗
1. 音乐疗法。音乐疗法是减少术前焦虑的一种有效、简单、无创且廉价的方法。Casarin等［33］研究表明，患者接受经委员会认证的音乐治疗师提供的音乐干预，可以有效地减少接受腹腔镜手术的术前焦虑。皮质醇是评估压力效应时最常用的生物标志物之一，术前焦虑会导致血清皮质醇和儿茶酚胺水平上升。音乐疗法能降低皮质醇水平，在改善术前焦虑方面具有积极作用。Ura等［34］研究表明，术前音乐治疗可明显降低患者的术前焦虑和STAI-S评分，降低血清皮质醇浓度。同一患者听不同类型的音乐在焦虑的心理和生理参数上表现出明显差异，提示音乐疗法需进一步向个体化调整。
2. 行为认知疗法。术前焦虑发生率高，不良后果多，有效的心理治疗对预防术前焦虑导致POD的发生具有重要意义。认知行为疗法（cognitive-behavioraltherapy， CBT）是一种主动分心的心理治疗方法，近年来已受到广泛关注。虚拟现实（virtual reality， VR）是一项有前景的创新性干预，可用于分散患者的注意力，对于患儿尤其具有吸引力。Ryu等［35］研究表明，与术前未接受VR干预的患儿比较，接受干预的患儿焦虑评分明显降低，且在麻醉诱导期间表现出更好的依从性。此外，患者的VR游戏参与度越高，抗焦虑作用越明显。然而，VR干预和手术开始之间有效的时间间隔有待进一步研究确定。
小 结
目前，术前焦虑与POD的相关性已得到普遍认可，患者的术前焦虑状态可能导致更高的POD发生率。术前焦虑状态作为POD的独立预测因素之一，对于识别高危患者、制定POD预防策略有着非常重要的意义。围术期的多种干预方式包括药物治疗、音乐疗法、行为认知疗法等有助于减轻患者术前焦虑，降低POD的发生率、减轻POD的严重程度。术前焦虑与POD的相关作用机制仍未阐明，更多的临床及基础研究有待深入开展，以期能够揭示其具体作用机制，采取更有效的干预措施减少术前焦虑，预防POD的发生。
参考文献略。
DOI:10.12089/jca.2023.12.015
排版发布 | 张文娟
责任编辑 | 张 伟
内容审核 | 万 茹
END
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